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In attesa di verificare se il 21 dicembre 2012, come predetto dal calendario Maya, ci sarà o meno la fine del mondo, gli "investigatori" di "Mistero" si  sono confrontati con eventi all'apparenza inspiegabili.

La squadra, formata da Jane Alexander, Daniele Bossari, Marco Berry, Andrea Pinketts e Nicole Pelizzari, si è arricchita quest'anno della presenza di Paola Barale.

I sei inviati hanno presentato alcuni servizi da loro realizzati in Italia e all'estero e accolto in studio esperti del settore per approfondire le tematiche esaminate.
Inoltre, per i misteri d'oltreoceano, la squadra d'investigatori si è affidata a Rachele Restivo, corrispondente da New York.

Tra le novità della scorsa stagione, la partecipazione eccezionale a "Mistero" del genio dei fumetti Stan Lee, padre dei supereroi della Marvel. L'inventore de "l'Uomo Ragno", "I Fantastici 4", "Davil" e "Thor", accompagnato dal suo assistente, si mette alla ricerca di uomini con superpoteri.

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